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假如我們的皮膚破了，傷口感染了細(xì)菌，免疫的第一道防線（皮膚）宣告失守，就會(huì)造成發(fā)炎。適當(dāng)?shù)摹鞍l(fā)炎”，釋放信號(hào)，吸引大量免疫細(xì)胞前來(lái)作戰(zhàn)，發(fā)揮免疫的第二道（先天免疫）、第三道（獲得性免疫）防線功能。

因此，“發(fā)炎”是有益的，發(fā)炎是一種信號(hào)，促進(jìn)了我們免疫系統(tǒng)高效工作。

然而，事情總有兩面性，免疫系統(tǒng)是把“雙刃劍”，我們雖然不希望它弱，但也不會(huì)希望它太強(qiáng)，我們喜歡的是“平衡”。比如新冠肺炎疫情中，那些危重癥患者常見(jiàn)的臨床癥狀急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）就是“炎癥風(fēng)暴”的典型代表，就是免疫過(guò)強(qiáng)而導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)“失衡”狀態(tài)。而“干細(xì)胞”，作為身體“緩沖劑”，就可以利用其旁分泌效應(yīng)，通過(guò)分泌一些炎癥相關(guān)因子，抑制免疫過(guò)激反應(yīng)。

免疫是把“雙刃劍”

大部分人普遍有一個(gè)“共識(shí)”，我們會(huì)生病，是因?yàn)槲覀兊拿庖吡Φ拖铝耍圆艜?huì)感染了病毒、細(xì)菌，這話只對(duì)了一半。免疫力低，的確會(huì)讓我們更容易感染病原微生物，但因?yàn)椤懊庖吡Φ汀睂?dǎo)致的疾病，其實(shí)只占我們生病的小部分，而大部分疾病恰恰是因?yàn)椋覀兊摹懊庖吡Α碧珡?qiáng)了導(dǎo)致的。

免疫力太強(qiáng)，導(dǎo)致免疫細(xì)胞殺紅了眼，一時(shí)分辨不出“自己”和“異己”，瘋狂地攻擊發(fā)炎部位周邊的細(xì)胞、組織、器官，激烈的戰(zhàn)斗會(huì)引起免疫過(guò)激反應(yīng)，造成對(duì)自身的損害。 

因此，我們將免疫系統(tǒng)形容是一把雙刃劍。它既能保護(hù)你的身體，也可能傷害到你的身體。

春天出門(mén)看見(jiàn)花就打噴嚏，起床抖一抖被子也會(huì)打噴嚏，這些都是我們熟知的免疫過(guò)激反應(yīng)，即過(guò)敏。一顆小小的花粉，一個(gè)小小的螨蟲(chóng)，吸到鼻子里而已，我們的免疫細(xì)胞就如臨大敵，開(kāi)啟猛烈的免疫過(guò)激反應(yīng)，造成疾病。

從這里可以看出，免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定對(duì)于機(jī)體的健康十分重要。而間充質(zhì)干細(xì)胞臨床最早應(yīng)用的，就是免疫調(diào)節(jié)作用，可以抑制過(guò)激免疫反應(yīng)。 

免疫系統(tǒng)需“調(diào)節(jié)”

免疫太弱時(shí)刺激免疫系統(tǒng)，免疫過(guò)激時(shí)抑制免疫系統(tǒng)，動(dòng)態(tài)平衡免疫力，就是免疫調(diào)節(jié)的過(guò)程。 

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）隸屬于干細(xì)胞中的多能干細(xì)胞，分化能力介于全能和單能干細(xì)胞之間，是干細(xì)胞家族中研究得最廣泛，應(yīng)用最廣泛的干細(xì)胞。 

間充質(zhì)干細(xì)胞不表達(dá)或者僅表達(dá)可忽略的主要組織相容性復(fù)合體（MHC-I，MHC-II）、Fas配體和T細(xì)胞共刺激分子B7-1、B7-2、CD40、CD40L等，因此MSC不容易被宿主T細(xì)胞識(shí)別，可以逃避同種異基因反應(yīng)細(xì)胞的識(shí)別，具有較低的免疫原性。可以認(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞是天生的免疫豁免細(xì)胞，這是其免疫調(diào)節(jié)的大前提。

無(wú)論是體內(nèi)還是體外實(shí)驗(yàn)，都證明了間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)抑制免疫過(guò)激的作用。

在體外混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，間充質(zhì)干細(xì)胞可以抑制同種異基因抗原、分裂素如植物凝血素、刀豆球蛋白A、結(jié)核菌素以及CD3和CD28抗體活化的T細(xì)胞誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖，且抑制作用隨著間充質(zhì)干細(xì)胞濃度的增加而升高，如果沒(méi)有細(xì)胞周期蛋白的活化，T細(xì)胞將始終維持在G0期，不會(huì)活化。

△ 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)活化T細(xì)胞的分裂停滯

這些實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞的培養(yǎng)上清對(duì)T細(xì)胞的活化沒(méi)有抑制作用，但卻對(duì)B細(xì)胞的活化有明顯的抑制作用。存在或缺乏間充質(zhì)干細(xì)胞的不同條件下，用抗CD40和IL-4刺激B細(xì)胞，進(jìn)一步證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞活化的抑制作用。 

在體內(nèi)，靜脈注射狒狒骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)可以延長(zhǎng)同種異基因的皮膚移植物存活時(shí)間，且單次劑量的間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈注射獲得的抑制強(qiáng)度與目前臨床上使用的有效的免疫抑制劑藥物作用效果相似。說(shuō)明間充質(zhì)干細(xì)胞可以替代免疫抑制劑類(lèi)藥物，發(fā)揮臨床免疫調(diào)節(jié)的功能。

進(jìn)一步探索間充質(zhì)干細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的具體機(jī)制，我們發(fā)現(xiàn)需要從免疫系統(tǒng)本身入手，即先天免疫和獲得性免疫，間充質(zhì)干細(xì)胞正是采用雙管齊下的方式，調(diào)節(jié)平衡。

間充質(zhì)干細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的機(jī)制

· 細(xì)胞間直接接觸：間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)細(xì)胞表面分子與免疫細(xì)胞直接接觸，從而抑制免疫細(xì)胞的活化和增殖。例如，間充質(zhì)干細(xì)胞表面的程序性死亡配體 1（PD-L1）可以與 T 細(xì)胞表面的受體結(jié)合，抑制 T 細(xì)胞的活化。

· 分泌免疫調(diào)節(jié)因子：間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分泌多種細(xì)胞因子和生物活性物質(zhì)，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、前列腺素 E2（PGE2）、吲哚胺 2,3-雙加氧酶（IDO）等。這些因子可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能。

TGF-β 能夠抑制 T 細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。PGE2 可以抑制巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原提呈能力。

△ 干細(xì)胞調(diào)控免疫系統(tǒng)示意圖

· 調(diào)節(jié) T 細(xì)胞亞群：間充質(zhì)干細(xì)胞可以影響 T 細(xì)胞亞群的平衡。它能夠促進(jìn)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）的生成和增殖，同時(shí)抑制效應(yīng) T 細(xì)胞（如 Th1、Th17 細(xì)胞）的活性。

· 對(duì)巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)：間充質(zhì)干細(xì)胞可以促使巨噬細(xì)胞向抗炎的 M2 型極化，減少炎癥反應(yīng)。

· 抑制 B 細(xì)胞的增殖和抗體產(chǎn)生：從而減少體液免疫反應(yīng)。

· 影響樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟和功能：阻止樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟，使其無(wú)法有效地激活免疫反應(yīng)。